肥胖情况下的肌萎缩与高血糖：丙氨酸-葡萄糖循环与肝糖异生的中介作用
肥胖经常伴发多种代谢紊乱疾病，高血糖是一个典型特征，骨骼肌萎缩却属于常被忽视的并发症。肌萎缩可以导致衰弱（症），降低患者生活质量，升高全因死亡率，值得重视。肥胖情况下的肌萎缩与高血糖之间是否存在什么关系呢？
肥胖情况下，肝脏产生过量葡萄糖是造成2型糖尿病（T2D）高血糖的主要原因之一。丙氨酸-葡萄糖循环（alanine-glucose cycle）是指骨骼肌以丙酮酸为氨受体生成丙氨酸，经血液运输到肝脏，丙氨酸脱氨生成丙酮酸，提供糖异生原料的循环生理过程。
2021年3月18日，澳大利亚蒙纳士大学的Adam J. Rose团队在Nature Metabolism上发表了题为《Liver alanine catabolism promotes skeletal muscle atrophy and hyperglycaemia in type 2 diabetes》的文章揭示了肥胖T2D情况下，肝脏丙氨酸代谢与血糖控制、肌肉萎缩之间的关系。
作者发现肥胖T2D患者和小鼠的肝脏中丙氨酸转氨酶（ALT）表达上调，一方面促进丙氨酸降解和糖异生作用，导致高血糖；另一方面通过丙氨酸-葡萄糖循环使骨骼肌中丙氨酸更多地流向肝脏，抑制了肌肉蛋白质合成，导致肌肉萎缩。肥胖T2D小鼠肝细胞中敲低ALT可以降低血糖、恢复骨骼肌蛋白合成，改善糖尿病症状、逆转骨骼肌萎缩。
肥胖和T2D情况下肝脏丙氨酸
分解代谢增高
为研究肥胖和T2D中氨基酸代谢的变化，作者分析了肥胖T2D小鼠模型的血清氨基酸谱，发现在禁食-再喂养后血清丙氨酸上升幅度减小。丙氨酸耐受实验（ATT）发现肥胖T2D小鼠血液中丙氨酸清除能力增加，伴随血糖异常升高。肥胖T2D小鼠肝脏中谷丙转氨酶（GPT，即丙氨酸转氨酶ALT）表达水平和活性上调。
在人群混合膳食耐受试验（MMTT）中，糖耐量正常的志愿者进食后血液中丙氨酸水平增加，而T2D患者则没有（提示丙氨酸清除能力增加）。肥胖和T2D患者GPT表达水平升高，并且与代谢紊乱指征呈现相关性。
综上所述，肝脏中GPT/GPT2的高表达促进丙氨酸分解代谢与肥胖相关代谢疾病密切相关。
肝脏丙氨酸分解代谢调控
全身丙氨酸和葡萄糖稳态
为评估GPT/GPT2对代谢的影响，作者构建了肝细胞特异性敲低和过表达小鼠。ATT实验显示：分别敲低GPT或GPT2时，血清丙氨酸水平没有变化；同时敲低GPT/GPT2后，丙氨酸水平显著升高，伴随血糖升幅减小；GPT/GPT2过表达则增强了丙氨酸清除能力，血糖变化幅度上升。这些结果表明，肝脏GPT介导的丙氨酸分解代谢是系统丙氨酸和血糖稳态控制的必要环节。
肥胖T2D小鼠中抑制
丙氨酸分解代谢可以降血糖
作者发现，敲低肝脏GPT / GPT2能将肥胖T2D小鼠异常增强的丙氨酸降解能力降低到和对照小鼠同一个水平。在ATT实验中，血糖上升被部分逆转。敲低GPT / GPT2能够阻断丙氨酸刺激引发的肝葡萄糖生成、降糖、改善T2D小鼠的糖尿病指征。这些结果表明肝丙氨酸分解活性增强是肥胖糖尿病高血糖的原因（之一）。
肥胖T2D小鼠中降低肝脏丙氨酸
分解代谢可改善肌萎缩
在研究过程中，作者观察到肝脏GPT / GPT2敲低的肥胖T2D小鼠的骨骼肌更大。进一步研究表明，敲低GPT / GPT2逆转了肥胖T2D小鼠腓肠肌、肱三头肌和胫骨前肌萎缩的症状，改善了骨骼肌纤维量和神经肌肉功能。这些结果表明，肝脏丙氨酸代谢可以影响T2D小鼠骨骼肌质量和功能。
糖皮质激素促进肝脏丙氨酸
代谢、高血糖、肌肉萎缩
作者发现，肥胖T2D小鼠模型中血清皮质酮水平较高。在人队列研究中，T2D患者的肝脏GPT/GPT2表达与皮质醇水平都升高。
肝脏丙氨酸代谢活性的升高是否与糖皮质激素水平有关呢？HFD联合慢性Dex给药会使小鼠出现代谢综合征。作者发现肝脏GPT/GPT2敲低逆转了Dex给药引发的小鼠体重和肌肉重量下降，改善了小鼠前肢握力和血糖控制。
另外，敲低肝脏糖皮质激素受体能逆转肥胖T2D小鼠的GPT过表达，降低Dex诱导的GPT高表达和活性上调。这表明肥胖T2D情况下，肝脏丙氨酸代谢活性升高及其全身性作用是由糖皮质激素引起的。
胰高血糖素通过肝丙氨酸分解代谢
影响高血糖和肌肉萎缩
作者注意到，Dex给药时，肝脏糖皮质激素受体敲低并没有完全阻断肝脏GPT/GPT2的表达/活性上调，提示可能存在其它机制。
进一步研究发现高血糖和骨骼肌萎缩的T2D小鼠中胰高血糖素（GCG）水平更高。在体外用GCG处理肝切片能上调GPT/GPT2 mRNA表达。GCG受体拮抗剂可以降低T2D小鼠血糖水平和GPT/GPT2的表达/活性。在急性GCG刺激时，GPT/GPT2敲低小鼠血糖升幅较小，过表达小鼠血糖升幅更大。用GCG长时间处理，小鼠体重和骨骼肌重量下降，肝脏GPT/GPT2敲低阻断了改现象，改善了小鼠前肢握力和代谢状态。这些结果表明，肥胖T2D情况下，胰高血糖素也可以通过增加肝脏丙氨酸分解代谢升高血糖、促进肌萎缩。
支链氨基酸和蛋白质合成在肌萎缩中的角色
蛋白质合成减弱是T2D患者骨骼肌量降低的原因之一。作者发现肝脏GPT/GPT2敲低能逆转T2D小鼠骨骼肌蛋白合成降低的情况。肝细胞和骨骼肌细胞体外共培养显示，T2D小鼠的肝细胞会抑制骨骼肌蛋白合成（正常肝细胞无此效应），敲低肝细胞GPT/GPT2能阻断该现象。在体外培养的肝脏和肌肉细胞体系中添加过量的丙氨酸能逆转T2D小鼠肝脏对肌肉蛋白合成代谢的抑制作用。这些结果提示T2D小鼠肝脏丙氨酸分解代谢增强会抑制骨骼肌蛋白合成。
肌肉中支链氨基酸（BCAA）降解和丙氨酸合成是偶联的。作者发现肥胖T2D小鼠的骨骼肌中支链氨基酸显著下降，敲低肝脏GPT/GPT2能阻断该现象。
为确定BCAA的参与，作者分别在肌肉细胞中过表达BCAA转氨酶2 （BCAT2）或用化合物8b（Co8b）抑制BCAT2活性以增加或抑制BCAA分解代谢。发现Co8b处理逆转了T2D肝脏对肌肉蛋白合成的抑制作用。T2D小鼠肌肉中mTORC1通路活性降低，敲低GPT/GPT2后mTORC1活性上调。
上述结果表明提示，肥胖情况下，BCAA转氨产物丙氨酸由肌肉向肝脏流动增加，抑制了肌肉的蛋白质合成。
总 结
总之，文章揭示了肥胖糖尿病情况下，丙氨酸-葡萄糖循环失调，肝脏丙氨酸分解代谢加强，促进糖异生和高血糖，同时骨骼肌中丙氨酸流失抑制了蛋白质合成，导致肌肉萎缩；抑制肝脏丙氨酸分解代谢可以起到降低血糖、逆转骨骼肌萎缩的作用。
文/阿司匹林 SHAG
责编/Jane
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